两款口服环肽药物的不同道路：Icotrokinra 与 Enlicitide

引言：两款口服环肽药物为何值得比较

长期以来，多肽药物虽然具有很高的靶点选择性和生物活性，但大多数仍然需要通过注射给药。原因在于，多肽进入消化道后容易被蛋白酶降解，而且分子量较大、极性较高，通常难以穿过肠道上皮进入血液。如何让多肽像普通小分子药物一样口服，一直是药物研发中的重要挑战。

Icotrokinra（曾用开发代号 JNJ-77242113、JNJ-2113 和 PN-235）与 Enlicitide（MK-0616）使这个问题有了两个具有代表性的答案。前者由 Protagonist Therapeutics 与 Janssen/Johnson & Johnson 共同发现和开发，直接靶向 IL-23 receptor（IL-23R）；后者由 Merck 开发，靶向 PCSK9。它们面向完全不同的疾病，却都试图以口服环肽实现过去主要依赖注射型生物药的治疗机制。

截至本文发布日期，这两条路线已经不再只是临床概念验证。FDA 于 2026 年 3 月 17 日批准 ICOTYDE（icotrokinra）用于符合条件的中重度斑块型银屑病患者；2026 年 7 月又批准 LIPFENDRA，其活性成分为 enlicitide decanoate，用于降低成人高胆固醇血症患者的 LDL-C。临床研究提供了疗效和安全性证据，监管批准则是基于完整申报资料作出的独立决定，两者不应混为一谈。

这两款药物值得放在一起比较，不仅因为它们都是已经转化为口服产品的环肽，还因为它们展示了不同的分子发现证据、药物化学重点和口服开发策略。

Icotrokinra：用口服环肽阻断免疫信号

Icotrokinra 的靶点是 IL-23R。IL-23 是调节免疫炎症反应的重要细胞因子，与银屑病等免疫介导疾病密切相关。阻断 IL-23 通路早已由注射型单克隆抗体在临床上验证，而 Icotrokinra 采用了不同的分子形式：它是一条化学合成的大环肽，直接以高亲和力结合 IL-23R 的细胞外结构域，阻止 IL-23 激活受体，从而选择性抑制下游信号。

这种设计的难点在于，细胞因子与受体之间属于 protein–protein interaction，结合界面通常较大，传统小分子很难有效覆盖。环肽能够形成相对固定的三维构象，并利用多个侧链共同接触蛋白表面，因此有机会兼顾亲和力和选择性。公开药理研究报告，Icotrokinra 对人 IL-23R 的表面等离子体共振结合常数为 7.1 pM，并能抑制 IL-23 诱导的细胞信号而不影响 IL-12 信号。

不过，找到能够结合 IL-23R 的环肽只是第一步。公开专利记录了大量 IL-23R 环肽序列、构效关系和胃肠稳定性数据，后续工作又持续调整氨基酸组成、环化结构、端基和整体分子性质，最终获得兼具极高受体结合活性、胃肠稳定性和足够口服暴露的候选分子。现有公开资料并未为 Icotrokinra 指定一个可以与 Enlicitide 的 mRNA Display 直接对应的命名筛选平台，因此更准确的说法是：它体现了围绕特定受体开展的环肽发现、专利构效关系探索和迭代工程化优化，而不应为了制造路线差异而附会一种未被原始资料证实的技术。

Icotrokinra 的口服吸收比例并不高，它也没有变成一个遵循传统小分子经验规则的分子。它的治疗可行性来自多个性质共同作用：胃肠道中保持足够稳定，有限吸收形成可重复的系统暴露，并以极高亲和力占据 IL-23R。Phase II 和 Phase III 研究证明了它在斑块型银屑病中的临床疗效，随后 FDA 的批准进一步确认其已经从口服肽概念转化为可使用的处方药。对于过去主要由抗体覆盖的免疫靶点，这一点具有超出单一产品的意义。

Enlicitide：从环肽筛选到口服降脂药

Enlicitide 的靶点是 PCSK9，一种调节血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的蛋白。PCSK9 与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合后，会促进 LDLR 降解，使肝脏清除 LDL-C 的能力下降。阻断 PCSK9–LDLR 相互作用可以保留更多 LDLR，并降低血液中的 LDL-C；在 Enlicitide 之前，这一机制主要由注射型单克隆抗体或小干扰 RNA 药物实现。

Merck 的路线有明确的筛选技术起点。研究人员利用 mRNA Display，从包含环化设计和扩展氨基酸化学空间的超大肽库中获得 PCSK9 结合环肽，再结合结构生物学、合成化学和多轮药物化学优化，逐步把筛选 hit 转化为具有口服药效的候选分子。原始研究明确支持“mRNA Display 提供初始化学物质”这一判断，但同样明确的是，筛选得到的高亲和力环肽并不是可以直接口服的成品药。

后续优化需要同时处理蛋白酶和代谢稳定性、构象、溶解度、清除、合成放大以及肠道吸收。非天然氨基酸、主链 N-甲基化和多重环化等策略扩展了可以调节的分子性质，但它们并不是适用于所有环肽的通用口服开关。Enlicitide 的最终口服产品还使用了渗透促进剂 sodium caprate；因此，它的成功应当理解为分子工程、药物化学和制剂工程共同完成的结果。

本网站已有五篇文章逐步讨论 Enlicitide 从 mRNA Display hit 到临床候选物的具体演化。本篇不再重复 Compound 30、Compound 79、Compound 1a 或其他编号化合物的逐步结构优化，而只保留这条路线最重要的概括：大规模筛选找到了能够覆盖 PCSK9 蛋白表面的起点，持续的多参数优化才把这个起点变成口服药物。

Phase I、Phase IIb 和 Phase III 研究为 Enlicitide 的靶点抑制、LDL-C 降低和安全性提供了临床证据；此后 FDA 批准 LIPFENDRA，意味着这一 mRNA Display 起源的高度工程化大环肽已经完成从筛选 hit 到获批口服降脂药的转化。

两款药物的主要区别

虽然 Icotrokinra 和 Enlicitide 都属于口服大环肽，但它们面向的治疗需求、直接靶点和有公开证据支持的发现叙事并不相同。Icotrokinra 用于免疫炎症疾病，通过结合 IL-23R 阻断细胞因子信号；Enlicitide 用于血脂管理，通过阻断 PCSK9 与 LDLR 的相互作用维持 LDLR 功能。

比较项目	Icotrokinra	Enlicitide
开发公司	Protagonist / Janssen / Johnson & Johnson	Merck
分子类型	化学合成的 13 残基大环肽	高度工程化的大环肽
靶点	IL-23R	PCSK9
主要治疗领域	中重度斑块型银屑病；其他免疫介导疾病仍需按具体项目判断	成人高胆固醇血症，包括杂合子家族性高胆固醇血症
作用机制	结合 IL-23R，阻断 IL-23 受体信号	阻断 PCSK9–LDLR 相互作用，减少 LDLR 降解并降低 LDL-C
有直接公开支持的发现与优化特点	靶向 IL-23R 的环肽发现、专利构效关系探索与迭代工程化优化；公开资料未指定与 Enlicitide 相同的 mRNA Display 起点	mRNA Display 筛选提供初始 hit，随后结合结构指导设计、合成化学和多参数药物化学优化
口服策略要点	胃肠稳定性、极高靶点亲和力与有限但有效的系统暴露共同实现口服药效	分子优化与含 sodium caprate 的渗透促进制剂共同实现口服递送
截至 2026-10-08 的美国监管状态	ICOTYDE（icotrokinra）已获 FDA 批准	LIPFENDRA（enlicitide decanoate）已获 FDA 批准

这些差异并不意味着两款药物遵循完全不同的吸收原理。无论初始 hit 来自何种发现技术，口服环肽都需要在靶点亲和力、蛋白水解与代谢稳定性、溶解性、制剂适配性和肠道吸收之间取得平衡。它们也不能证明任意环肽只要引入非天然氨基酸便可以口服；具体残基和结构改造的价值始终取决于序列、构象、靶点和整套分子背景。

为什么高亲和力对口服环肽尤其重要？

传统口服小分子通常具有较好的肠道吸收能力，而大环肽受到分子量、极性和氢键网络等因素限制，即使经过优化，oral bioavailability 仍可能只有较低水平。对于这种分子，仅仅要求“能够检测到吸收”远远不够，进入循环的少量药物还必须产生足够的靶点作用。

如果一个环肽对靶点具有极高亲和力，而且进入血液后能够维持足够的有效暴露，那么即使只有较小比例的口服剂量被吸收，也可能达到所需的靶点占有率和药理效应。Icotrokinra 对 IL-23R 的皮摩尔级结合，以及 Enlicitide 对 PCSK9 的低皮摩尔级抑制，正好说明为什么高亲和力常常是这类项目得以继续优化的重要前提。

高亲和力还为后续药物化学提供了一定的“活性预算”。研究人员可以在尝试改善稳定性、溶解度、清除或吸收时，容忍部分结合活性的损失，而不至于立刻失去药理可行性。但这个概念不能被理解为亲和力能够无限补偿低暴露：药物最终能否成功，仍取决于游离药物浓度、靶点占有率、作用持续时间、给药剂量、个体差异和安全性等因素。高亲和力是关键条件之一，而不是绕过药代动力学的捷径。

口服环肽正在改变多肽药物的研发边界

过去，环孢素常被视为大环肽能够口服的特殊案例。它的分子结构和构象特征使其具有不同寻常的膜通透性，但这种性质很难直接推广到其他多肽。因此，在很长一段时间里，口服多肽更多是一项需要克服的技术难题，而不是一种可以系统开发的药物形式。

Icotrokinra 和 Enlicitide 的重要性，在于它们改变了这一认识。这两款药物并非来自偶然发现的天然产物，而是从明确的治疗靶点出发，通过高亲和力肽分子的发现、非天然氨基酸化学以及持续的药物化学与制剂优化，最终获得具有临床价值的口服药效。两条路线的具体工具并不相同，而且不能把任何单项技术描述为普遍适用的解决方案；真正可复制的是围绕同一候选物连续解决亲和力、稳定性、暴露、制剂和制造问题的方法。

更重要的是，它们所针对的 IL-23R 和 PCSK9 都属于传统小分子难以有效处理、而生物药已经验证其治疗价值的靶点。这说明环肽的潜力不仅是改善多肽药物的给药方式，还可能在传统小分子与抗体之间形成一个新的药物开发空间。

当然，这并不意味着大多数环肽都能够被优化成口服药物。口服吸收仍然是严格的分子筛选条件，许多具有优异靶点亲和力的环肽最终仍可能因为药代动力学、制剂或安全性不足而失败。但 Icotrokinra 和 Enlicitide 已经证明，这些困难并非不可逾越，也不必完全依赖天然产物中罕见的结构特征。

这两款药物真正标志的变化，是口服环肽正在从天然产物中的少数例外，转变为可以通过大规模筛选、非天然氨基酸化学和系统性分子优化主动开发的药物类别。 对于那些已经被抗体证明具有治疗价值、却长期缺少有效口服小分子的靶点，环肽正在提供一条值得认真投入的新药研发路线。

科学来源

Fourie AM, Cheng X, Chang L, et al. JNJ-77242113, a Highly Potent, Selective Peptide Targeting the IL-23 Receptor, Provides Robust IL-23 Pathway Inhibition upon Oral Dosing in Rats and Humans. Scientific Reports. 2024;14:17515. https://doi.org/10.1038/s41598-024-67371-5

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Alleyne C, Amin RP, Bhatt B, et al. Series of Novel and Highly Potent Cyclic Peptide PCSK9 Inhibitors Derived from an mRNA Display Screen and Optimized via Structure-Based Design. Journal of Medicinal Chemistry. 2020. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01084

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U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves First Oral PCSK9 Inhibitor to Lower LDL Cholesterol in Adults with High Cholesterol. July 17, 2026. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-oral-pcsk9-inhibitor-lower-ldl-cholesterol-adults-high-cholesterol