从口服环肽获批，看环肽药物的下一个机会

2026年，环肽药物的发展迎来了重要转折。Johnson & Johnson 与 Protagonist Therapeutics 开发的 Icotrokinra，以及 Merck 开发的 Enlicitide，先后获得美国 FDA 批准。这两款药物分别用于银屑病和高胆固醇血症，它们的共同特点是能够通过口服给药，作用于过去主要依赖注射型生物药的治疗靶点。

多肽药物长期以来具有较高的靶点亲和力和选择性，但稳定性、膜通透性和体内暴露不足限制了其应用。Icotrokinra 和 Enlicitide 的成功表明，通过环化设计、非天然氨基酸修饰和持续的药物化学优化，部分环肽可以克服这些限制，成为具有临床价值的口服药物。关于两款药物不同的研发路线，可以阅读此前的《两款口服环肽药物的不同道路：Icotrokinra 与 Enlicitide》。

不过，口服只是环肽的一种给药方式，并不是这一类分子的全部价值。环肽能够形成相对稳定的三维结构，以多个氨基酸侧链同时识别蛋白表面。与传统小分子相比，它们能够覆盖更大的分子识别界面；与抗体相比，它们的分子尺寸更小，通常可以通过化学合成生产，并能够灵活引入非天然氨基酸和其他化学修饰。

这些特点使环肽有机会进入多个不同的药物领域。从替代部分成熟抗体药物，到开发肿瘤靶向核药，再到探索细胞内蛋白相互作用，环肽正在形成一个值得关注的新药研发空间。

第一类机会：替代部分现有抗体药物

环肽药物最直接的机会，可能不是寻找全新的治疗靶点，而是替代部分已经上市的抗体药物。

过去二十年，单克隆抗体在肿瘤、自身免疫和代谢疾病等领域取得了巨大成功，也验证了大量具有临床价值的治疗靶点。然而，抗体药物通常需要通过哺乳动物细胞培养生产，涉及复杂的表达、纯化和质量控制过程，生产设施投入较大，而且多数需要注射给药。

环肽提供了另一种选择。它们的分子量通常远小于抗体，可以通过化学合成生产，不依赖哺乳动物细胞表达体系。对于结构相对简单、长度适中的环肽，化学合成具有工艺可控、便于引入非天然氨基酸以及生产流程相对灵活等优势。随着合成与纯化工艺的改进，部分环肽有望获得比抗体更简单的生产流程和更低的制造成本。不过，对于结构复杂、合成步骤较多的环肽，成本优势仍需具体评估。

环肽较小的分子尺寸还可能带来不同的药代动力学特点。与抗体相比，它们通常具有更快的组织分布和清除速度，在某些需要进入致密组织的疾病中可能具有优势。同时，环肽能够通过化学修饰调整稳定性、溶解性和体内暴露，部分分子甚至能够实现口服给药，为患者提供不同于注射型抗体的治疗选择。

Icotrokinra 和 Enlicitide 正是这一方向的代表。它们所针对的 IL-23 和 PCSK9 通路早已被抗体药物证明具有治疗价值，而环肽的突破在于能够用更小、可化学合成的分子实现相应的治疗作用。关于 Icotrokinra 的发现与开发过程，可以进一步阅读网站已有的《ICOTYDE 的诞生（1）：一个口服环肽如何从肠道稳定性开始》。

当然，环肽并不能取代所有抗体。抗体具有较长的体内半衰期，能够识别复杂的蛋白表面，还可以通过 Fc 结构发挥特定的免疫效应。环肽通常缺少这些功能，而且可能面临更快的体内清除。因此，最适合环肽替代的，是那些主要依赖高亲和力结合来阻断靶点功能、不需要抗体 Fc 效应，并且能够通过相对有限的结合界面实现药理作用的靶点。

对于这类已经得到临床验证的靶点，环肽开发可以减少全新治疗机制验证所带来的部分风险，而将更多精力集中在分子发现、药物性质和生产工艺上。如果能够在疗效和安全性方面达到具有竞争力的水平，同时降低制造成本或改善给药便利性，环肽就有机会进入现有抗体药物市场。

第二类机会：靶向放射性药物

如果不再把口服作为环肽开发的必要条件，靶向放射性药物便成为另一个值得关注的方向。

靶向核药的基本思路，是利用能够识别肿瘤细胞的分子，将放射性核素递送到目标组织。这个分子本身不一定需要抑制靶蛋白的功能，只要能够以足够高的亲和力和选择性结合目标，就有机会成为放射性显像或治疗药物的组成部分。

环肽具有一些适合这一用途的特点。它们可以通过相对固定的三维结构识别细胞表面的蛋白，也可以通过非天然氨基酸修饰改善稳定性和分子性质。与抗体相比，较小的环肽通常能够更快地从血液中清除，并可能更快进入某些肿瘤组织。这种特点对于需要控制正常组织放射性暴露的核药具有潜在价值。

不过，清除速度并不是越快越好。药物必须在肿瘤中保留足够长的时间，才能产生有效的显像信号或治疗作用。同时，许多多肽类放射性药物容易在肾脏蓄积，因此肿瘤与正常组织之间的放射性分布差异，往往比单纯的结合亲和力更能决定一个候选分子的价值。

与口服环肽相比，核药开发还有一个实际优势：它通常采用注射给药，不需要解决肠道吸收问题。研发人员可以集中优化靶点识别、体内稳定性、组织分布和清除特征。这并不意味着核药更容易开发，因为放射性核素、螯合剂和连接方式都会影响最终分子的性质，但它使环肽能够沿着另一条药物开发路线发挥价值。

对于已经明确存在肿瘤相关表达、却缺少合适靶向配体的细胞表面蛋白，利用高通量筛选发现环肽，再将其开发成放射性药物，可能是一条值得投入的研发路径。

第三类机会：慢性疾病中的口服环肽

Icotrokinra 和 Enlicitide 的获批，也让人们重新认识了口服环肽在慢性疾病治疗中的价值。

对于银屑病、高胆固醇血症以及其他需要长期治疗的疾病，患者可能需要连续数年甚至更长时间接受药物治疗。口服药物能够减少注射带来的不便，也可能使部分患者更容易开始和坚持治疗。

但口服并不意味着一定优于注射。现代抗体药物的给药间隔可以达到数周甚至数月，而口服环肽可能需要每天服用，有些还可能受到饮食和服药时间的限制。因此，未来口服环肽能否真正替代注射型生物药，仍然取决于疗效、安全性、给药便利性和价格之间的综合竞争力。

从药物开发角度来看，慢性疾病具有一个重要特点：许多治疗靶点已经经过长期临床验证，疗效评价指标也相对明确。对于环肽研发人员而言，这意味着可以围绕成熟靶点寻找新的分子形式，而不必同时承担全新靶点验证所带来的全部风险。

Enlicitide 的研发过程展示了如何从高亲和力环肽出发，通过多轮药物化学优化获得口服活性。关于这一过程，网站此前的《从 mRNA Display Hit 到 Enlicitide（1）：故事从一次筛选开始》已有详细介绍。

未来，免疫炎症、心血管代谢以及其他需要长期治疗的疾病，仍然可能是口服环肽的重要应用领域。不过，真正有价值的机会并不是简单地把注射药物改成口服，而是能够在维持有效治疗的同时，为患者提供更合理的给药方式和治疗选择。

第四类机会：细胞内蛋白相互作用

目前获得成功的口服环肽药物，主要作用于细胞外或细胞表面的蛋白。药物进入血液后，不需要进一步穿过细胞膜，就能够接触靶点并发挥作用。

但人体中大量具有重要治疗价值的蛋白位于细胞内部，包括参与肿瘤生长、细胞信号传导和蛋白功能调节的分子。许多蛋白之间的相互作用缺少传统小分子容易结合的深口袋，因此长期以来难以开发有效的抑制剂。

环肽在这一领域具有潜在优势。它们能够形成较大的分子识别表面，并通过环化和非天然氨基酸修饰获得相对稳定的三维结构。如果能够进入细胞，就有机会干预某些传统小分子难以有效调节的蛋白相互作用。

然而，细胞通透性仍然是这一方向最重要的障碍。环肽通常含有多个肽键和极性基团，不容易穿过细胞膜。虽然可以通过 N-甲基化、D-氨基酸和其他结构修饰改善分子性质，但这些方法并不存在普遍适用的规律。同样的修饰在不同环肽中可能产生完全不同的效果。

环孢素提供了一个重要启示。它能够在不同环境中调整分子构象，通过分子内氢键等方式减少暴露的极性表面，从而获得不同寻常的膜通透性。如何将这种构象调节能力推广到人工设计的环肽，仍然是重要的研究方向。

如果未来能够更可靠地设计具有细胞通透性的环肽，其潜在靶点范围将显著扩大。不过，细胞内有效暴露不仅取决于膜通透性，还受到外排转运、代谢稳定性和细胞内分布等因素影响。因此，这一方向虽然具有很大的发展空间，但距离普遍适用的药物开发方法仍有相当距离。

第五类机会：分子胶与靶向蛋白降解

除了直接抑制蛋白功能，环肽还可能用于改变蛋白之间的相互作用，甚至诱导特定蛋白降解。近年来受到关注的 PROTAC 和分子胶，为这一方向提供了新的药物设计思路。

PROTAC 通常通过两个结合单元分别识别目标蛋白和 E3 泛素连接酶，使目标蛋白进入细胞的蛋白降解途径。环肽可以作为其中的靶蛋白识别单元，尤其适合探索那些难以获得传统小分子配体的蛋白。分子胶则通过稳定或诱导蛋白之间的相互作用，改变蛋白复合物的形成，有些还能够促进目标蛋白降解。环肽丰富的三维结构和可修饰性，为这类分子的发现提供了新的可能性。

不过，这些应用目前仍处于相对早期的探索阶段。环肽不仅需要识别目标蛋白，还必须进入细胞，并形成具有预期功能的蛋白复合物。对于环肽型 PROTAC，额外的连接结构还可能进一步增加分子量和极性，使药物开发更加困难。因此，分子胶和蛋白降解剂代表了环肽值得探索的长期方向，但距离成熟的药物开发路线仍有相当距离。

实现这些机会，需要怎样的技术能力？

无论是替代现有抗体药物、开发靶向核药，还是探索细胞内蛋白相互作用，环肽药物研发都面临一个共同问题：如何从大量能够结合靶点的分子中，找到真正具有药物开发价值的候选物。

高亲和力只是起点。不同类型的环肽药物对分子性质的要求存在明显差异。用于替代抗体的抑制剂，需要具有足够的体内暴露和作用持续时间；靶向核药更关注肿瘤摄取、正常组织分布和清除速度；而细胞内抑制剂及蛋白降解剂，还必须解决细胞通透性和功能性蛋白复合物形成等问题。因此，环肽研发不能只追求更高的结合亲和力，而必须根据具体用途进行有针对性的分子优化。

非天然氨基酸为这种优化提供了重要的化学工具。通过改变侧链结构、立体化学和主链构象，研究人员能够在保持靶点结合能力的同时，调整环肽的稳定性、溶解性和体内分布。mRNA Display 一轮筛选的实际流程说明了高通量技术如何从规模巨大的分子库中发现高亲和力配体，为后续药物化学优化提供起点；关于非天然氨基酸与高通量筛选的关系，可以进一步阅读《为什么 mRNA Display 特别适合非天然氨基酸和环肽发现？》。

随着环肽化学空间不断扩大，人工智能和计算设计也可能发挥越来越重要的作用。但真正有价值的并不是简单生成更多序列，而是将筛选、合成、结构分析和实验结果结合起来，逐步建立对环肽结合能力和药物性质的预测能力。尤其对于包含非天然氨基酸的环肽，高质量实验数据仍然不足，如何持续积累并利用这些数据，将直接影响未来分子设计的效率。关于这一方向，网站已有《mRNA Display 数据如何与 AI 多肽设计结合？》一文。

因此，下一阶段环肽药物研发的关键，不只是拥有某一种筛选技术或计算模型，而是能够将高亲和力配体发现、非天然氨基酸化学、药物性质优化和实验验证连接起来，形成适用于不同药物类型的研发体系。

环肽药物的下一个机会在哪里？

Icotrokinra 和 Enlicitide 的获批，证明了人工设计的环肽不仅能够识别传统小分子难以处理的蛋白靶点，也能够通过系统性的化学优化获得具有临床价值的药物性质。但口服给药只是环肽的一种应用形式，其更广泛的价值在于能够以相对较小、可灵活修饰的分子结构，实现过去主要依赖抗体或其他复杂生物药才能完成的靶点识别与功能调节。

未来，替代部分成熟抗体药物和开发靶向放射性药物，可能是最先形成实际产业价值的方向；而细胞内蛋白相互作用、分子胶和靶向蛋白降解，则有望进一步扩大环肽的应用范围。不同方向面临的技术障碍并不相同，但它们都需要从高亲和力配体出发，通过化学修饰和实验优化，将分子转化为真正具有治疗价值的药物。

口服环肽的成功只是一个起点。环肽药物更重要的机会，是利用其独特的分子识别能力、化学合成优势和可设计性，在传统小分子与抗体之间开辟新的药物空间。未来的竞争将不再只是发现多少条高亲和力环肽，而是谁能够更有效地将这些分子开发成具有临床价值、生产可行性和商业竞争力的药物。