ICOTYDE 的诞生（4）：从 PN-235 到 FDA，一个口服环肽如何成为药物

ICOTYDE 的诞生 · 第 4 篇

上一篇：1898 Da，为什么还能口服？

上一篇讨论了一个接近 1900 Da 的环肽为什么仍然有可能成为口服药。到 PN-235 被选为临床候选物时，最核心的药物化学问题已经基本解决：这个分子能够在胃肠道中保持高度稳定，对 IL-23R 具有极高的亲和力，并且虽然吸收比例很低，仍然能够产生系统性暴露。

但从一个设计得很好的分子到真正的药物，中间还有一道无法用更多化学优化替代的门槛：它必须在人身上证明自己。PN-235 进入 Janssen 的开发体系后被命名为 JNJ-77242113，后来简称 JNJ-2113，并最终获得通用名 icotrokinra。早期人体研究首先要确认，动物实验中观察到的有限口服吸收能否在人体中重现，以及这样的暴露是否足以支持治疗。

结果证明这条路线是可行的。口服 JNJ-77242113 后，人体血液中可以检测到明确的系统性药物暴露，而且暴露会随剂量增加。这使此前的设计逻辑第一次在人身上成立：一个很大的环肽不必像传统小分子那样高效穿过肠壁，只要胃肠稳定性足够好、靶点作用足够强，少量进入循环的完整分子也可能达到有效浓度。下一步要验证的，是这些血液中的药物能否真正产生临床疗效。

为什么选择银屑病？

银屑病很适合检验这一问题。IL-23 通路在银屑病中的作用早已被多种生物药充分验证，因此开发 JNJ-77242113 不需要重新证明靶点是否正确，而可以直接检验口服环肽能否达到过去主要依靠注射生物药实现的通路抑制。如果选择一个未经充分验证的新靶点，临床失败时很难分清是靶点有误，还是药物形式不行；在银屑病中，这层不确定性要小得多。

2024 年发表的 Phase IIb FRONTIER 1 研究给出了关键答案。中重度斑块型银屑病患者接受不同剂量的口服 JNJ-77242113 后，疗效随剂量增加而提高，较高剂量组的皮肤症状得到明确改善。这项研究的意义不只是一个银屑病药物取得了阳性结果，它还第一次有力证明，口服环肽可以从肠道进入循环，在远离胃肠道的组织中阻断 IL-23R，并转化为清晰的临床疗效。到这个阶段，JNJ-77242113 已经不再只是一项有趣的多肽技术，而开始具备真正的药物价值。

从临床概念验证到长期治疗

Phase II 成功以后，开发重点随之改变。对于已经拥有多种高效生物药的银屑病，仅仅证明“比安慰剂有效”还不够；一种新的口服药还要证明疗效能够稳定重复，长期治疗的安全性可以接受，并且每日服药的便利能够形成真实的产品价值。随后开展的 ICONIC Phase III 项目进一步验证了 icotrokinra 在中重度斑块型银屑病中的疗效和安全性，使它从一种新的口服肽技术，逐渐变成可以按照普通慢性病药物标准评价的产品。

这也是开发过程中一个容易被忽略的变化。对患者而言，分子含有多少个非天然氨基酸，口服生物利用度是否符合传统药物化学规则，都不如它能否以方便的方式持续控制疾病、同时保持可接受的安全性重要。当复杂的新技术最终变成一片普通的药片时，技术本身便退到了产品背后。

2026 年，ICOTYDE 获批

2026 年 3 月，FDA 批准 ICOTYDE（icotrokinra）用于符合条件的中重度斑块型银屑病患者，推荐剂量为每日口服 200 mg。从 Protagonist 最早探索 IL-23R 环肽，到 PN-235 被选入临床，再到 Janssen 和 Johnson & Johnson 完成后期开发，这条路线经历了十余年。抛开漫长的开发细节，ICOTYDE 最终证明的是药物形式之间的边界并非绝对。

传统小分子容易口服和进入组织，但面对面积较大的蛋白—蛋白相互作用界面时常常力不从心；抗体能够以极高的亲和力和选择性识别这些蛋白表面，却通常需要注射。多肽处在两者之间，稳定性和口服吸收长期限制着它的应用。ICOTYDE 这条接近 1900 Da 的环肽利用较大的分子表面高亲和力识别 IL-23R，又通过环化、非天然氨基酸和长期药物化学优化获得足够的胃肠稳定性。它的肠道通透性依然很低，口服吸收比例也不高，但极强的靶点作用、稳定而有限的吸收以及合适的临床剂量共同补偿了这些不足。

ICOTYDE 并没有证明大分子肽可以像小分子一样容易吸收，它也从未变成一个典型的小分子药物。它说明的是，药物不必在每一项传统指标上都表现优秀；只要不同性质能够共同形成足够的治疗暴露和临床获益，一个看起来不符合常规的分子同样可以成为药物。

从一个药物到一种新的可能

IL-23R 属于典型的细胞外蛋白相互作用靶点，这类靶点过去通常是抗体和其他生物药的优势领域。ICOTYDE 的成功说明，在合适的靶点上，高度工程化的环肽也可能获得类似的蛋白表面识别能力，同时提供完全不同的给药方式。不过，这并不意味着所有抗体靶点都能简单转换成口服环肽。能否找到合适的结合位点、获得足够高的亲和力、抵抗胃肠降解，并让有限吸收产生有效暴露，每一步都可能决定项目成败。

在 ICOTYDE 之前，这条路线更多是一种可能性；ICOTYDE 获批以后，它成为了一条可以继续研究和尝试复制的药物开发路径。对环肽领域来说，这一点或许比单独增加一种银屑病药物更重要。真正值得关注的问题已经从“一个接近 1900 Da 的环肽能不能成为口服药”，变成了：下一个适合从注射生物药转化为口服环肽的靶点，会是什么？

系列完结

科学来源

Fourie AM, Cheng X, Chang L, et al. JNJ-77242113, a Highly Potent, Selective Peptide Targeting the IL-23 Receptor, Provides Robust IL-23 Pathway Inhibition upon Oral Dosing in Rats and Humans. Scientific Reports. 2024;14:17515. https://doi.org/10.1038/s41598-024-67371-5

Bissonnette R, et al. An Oral Interleukin-23–Receptor Antagonist Peptide for Plaque Psoriasis. New England Journal of Medicine. 2024;390:510–521. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2308713

Bissonnette R, et al. Icotrokinra in Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis. New England Journal of Medicine. 2025;393:1784–1795. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2504187

Janssen Biotech, Inc.; Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide Inhibitors of Interleukin-23 Receptor and Their Use to Treat Inflammatory Diseases. WO2021146441A1. Google Patents