从 mRNA Display Hit 到 Enlicitide（5）：从口服 PoC 到真正的药物

从 mRNA Display Hit 到 Enlicitide · 第 5 篇 · 完结

上一篇：一个环肽，怎样开始变成口服药？

“能够口服”不等于“能够成药”

在上一篇中，这个项目跨过了一道此前很难想象的门槛：经过构象限制和溶剂暴露侧链优化的 PCSK9 大环肽，与含渗透促进剂的制剂配合，可以在口服后形成足够的全身暴露，并在灵长类中抑制靶标。但口服 PoC 并不是终点。真正进入临床开发的分子，还要能稳定保存、以足够浓度溶解、形成可重复的制剂，并且能够安全、稳定地放大制造。

2026 年的研究从 Compound 1a 开始。它是后来得到进一步优化的口服概念验证先导，已经显示出有说服力的降胆固醇药理作用，也曾作为潜在临床候选物推进。但 Compound 1a 不是 2021 年论文中的 Compound 44，两个研究阶段之间也不能被强行写成一条未经论文证明的逐号化合物谱系。在 2026 年的工作中，Compound 1a 是一次新任务的明确起点：保留既有的 PCSK9 结合构象和口服药理，同时移除可能阻断开发的问题。

Compound 1a：已经有效，仍然不够

四项问题改变了优化目标。首先，来自 DBX 的含硫结构容易发生氧化；在与渗透促进剂共制剂及储存相关条件下，这一点尤其需要关注，而直接替换或氧化含硫基团又会明显损害活性。其次，作者用于比较的代表性平衡溶解度只有约 0.15 mg/mL。对于依赖增强型口服制剂、需要在肠道局部维持较高溶解药物浓度的分子，这不是一个次要指标。

含三唑的结构方案还依赖叠氮中间体，给放大制造带来潜在工艺安全问题；这不是说最终药物是“爆炸物”，而是原合成路线不够适合规模化。最后，Compound 1a 含有 E-烯烃，其制备需要控制或分离烯烃异构体，使制造更复杂。这些问题都不说明它结合 PCSK9 不够好，而是说明“成功”的定义已经扩展到亲和力以外。

图 1. Josien 等人正式发表的更正后 Figure 1。左侧是真实闭环的 Compound 1a（X = S），并列其氧化类似物 1b（X = SO）和 1c（X = O）；右侧为 Enlicitide（MK-0616）。本图直接裁取自 correction PDF，其中中心残基已更正为 (S)-5-fluorotryptophan。Compound 1a 不是 Compound 44。来源：DOI 10.1021/acs.jmedchem.6c02516；© 2026 American Chemical Society。

这不是修补，而是重新设计支架

研究团队没有继续逐个替换问题原子，而是在尽量保持已优化 PCSK9 结合几何的同时，重构周围架构：以北部内酰胺约束、南部 N-苄基酰胺间隔基、来自关环复分解的新交联，以及朝向溶剂的性质调节基团，替换造成开发障碍的结构。这是典型的后期多参数优化：稳定性、溶解度、PK、工艺安全和合成可行性必须一起改善。

合成方法本身也开始成为药物发现平台的一部分。团队把溶液相组装组织成 North、East、South、West 和 Tail 五个模块，共用的高级中间体可以重新组合或做局部替换，从而加快 design–make–test–analyze 循环，并提供足够物料完成更广泛的临床前评价。重点不在某一种试剂或保护基，而在于模块化合成让复杂大环的优化更快，也更容易放大。

图 2. 从正式更正 Figure 1 中裁取并放大的 Enlicitide 区域，保留作者用于突出 structural differentiation 的原始配色。它显示片段组装所形成的重构架构；本文不再把这些颜色自行解释为逐原子的 North/East/South/West/Tail 边界。来源：DOI 10.1021/acs.jmedchem.6c02516；© 2026 American Chemical Society。

Compound 18 赢下的是多参数决策

许多重构后的分子仍保持低 picomolar PCSK9 活性，因此最低的结合数字已经不能决定胜者。溶解度、化学稳定性、清除率、临床前 PK、增强型口服吸收和可制造性共同进入选择标准。Compound 18 不仅保持低 picomolar 活性，还具有有利的临床前 PK，并在论文相关的大鼠比较中表现出最低的游离清除率。

溶解度变化让这种开发收益变得具体：在作者的代表性比较中，Compound 1a 约为 0.15 mg/mL；Compound 18 在多种 pH 条件下的平衡溶解度约为 9 mg/mL，在论文报告的含 Labrasol 或 sodium caprate 介质中则超过 70 mg/mL。这些是特定条件下的数据，并不表示所有制剂都等于同一个数值。它与可接受的制剂增强型吸收一起，支持了临床候选物的选择。

此处三个名字可以明确合一：Compound 18 = MK-0616 = Enlicitide。Compound 18 是论文编号，MK-0616 是开发代码，Enlicitide 是药物通用名。

口服产品仍然是分子与制剂的组合

Enlicitide 并没有因此变成一个按传统方式自由跨膜的小分子。论文所述临床前研究中，Labrasol 或 sodium caprate 等渗透促进剂提高了暴露，结果与上段小肠 tight-junction／细胞旁通路参与吸收相符；增强条件下的口服生物利用度仍处于低个位数。高脂进食也会降低猴中的暴露。因此，准确结论不是“分子工程单独解决了肠道通透性”，而是：分子工程与制剂工程共同完成了口服。

Compound 18 在食蟹猴中以暴露依赖方式降低自由 PCSK9 和 LDL-C，为进入临床研究建立了临床前桥梁。随后它进入人体试验；2026 年论文引用的首批 III 期结果显示，LDL-C 降幅约为 60%。这项临床结果属于完整的分子—制剂系统，而不是亲和力单项指标的胜利。

真正发生的，是一连串问题被解决

监管终点现在已有官方记录。FDA 资料显示，活性成分为 enlicitide decanoate 的 Lipfendra 于 2026 年 7 月 15 日获批，作为饮食与运动的辅助措施，用于降低包括杂合子家族性高胆固醇血症在内的成人高胆固醇血症患者 LDL-C。获批片剂为每日一次 20 mg；FDA 多学科审评资料说明片剂中含 sodium caprate 作为渗透促进剂。Enlicitide 与渗透促进剂仍是产品中的不同组成部分。

回头看，很难指出究竟是哪一步“创造”了 Enlicitide。mRNA Display 解决了从哪里开始；结构生物学说明大环为什么能够识别 PCSK9；非天然氨基酸、N-甲基化与多重环化逐步处理稳定性和构象；药物化学继续解决清除、溶解度与安全问题；渗透促进剂帮助这个大分子跨过肠道屏障；最后一次分子与合成路线重构，则把已经有效的化学物质变成可重复开发的候选药物。

图 3. 五篇系列以项目层面的路线图收束：发现 → 看懂 → 稳定 → 口服 PoC → 成药。本图不声称每一个化合物编号之间都是直接线性化学谱系。

从最初的 mRNA Display hit 到 Enlicitide，真正发生的不是一次幸运的“发现”，而是一连串完全不同的问题被一个接一个地解决。这也许才是这个故事对下一代大环肽药物发现最值得借鉴的地方。

系列完结： 第 1 篇：故事从一次筛选开始｜第 2 篇：第一次“看见”环肽如何结合 PCSK9｜第 3 篇：结合得好，还远远不够｜第 4 篇：一个环肽，怎样开始变成口服药？｜第 5 篇（完结）｜多肽药物

科学来源与监管资料

Josien H, Nair AG, Ding F-X, et al. Discovery Process of Enlicitide, a Highly Engineered Macrocyclic Peptide Therapeutic, through Issue-Driven Fragment-Based Synthetic Assembly and SAR. Journal of Medicinal Chemistry. 2026;69:13473–13491. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c00463

Josien H, Nair AG, Ding F-X, et al. Correction to “Discovery Process of Enlicitide…” Journal of Medicinal Chemistry. 2026;69:21097–21098. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c02516

Tucker TJ, Embrey MW, Alleyne C, et al. A Series of Novel, Highly Potent, and Orally Bioavailable Next-Generation Tricyclic Peptide PCSK9 Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry. 2021;64:16770–16800. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01599

美国食品药品监督管理局（FDA）。FDA Approves First Oral PCSK9 Inhibitor to Lower LDL Cholesterol in Adults with High Cholesterol. 2026-07-17。FDA 公告

美国食品药品监督管理局（FDA）。NDA 220848 Approval Letter 与 Multidiscipline Review. 2026-07-15。批准函｜FDA 审评资料

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