从 mRNA Display Hit 到 Zilucoplan（3）：怎样把环肽变成每日一次的皮下注射药？
Compound 38 已经具备很强的 C5 抑制活性，但研究团队还需要解决一个实际问题：怎样让药物在体内维持足够的暴露，又不影响它结合靶点？脂质化和间隔臂设计帮助他们把优化后的分子推进到临床，并最终成为每日一次皮下注射的 zilucoplan。
从 mRNA Display Hit 到 Zilucoplan · 第 3 篇
活性够强，能在体内维持多久？
上一篇写到 Compound 38：它在红细胞溶血实验中的 IC₅₀ 达到 0.9 nM，并在人血浆中表现出一定稳定性。但体外活性和血浆稳定性还不能回答一个更实际的问题：药物进入体内后，能否维持足够长的作用时间？
研究团队在猴中对 Compound 38 进行药代研究，测得静脉给药后的半衰期约为 20.7 小时。这个结果支持继续朝每日一次皮下注射的目标推进，但还需要进一步提高体内暴露。换句话说，下一步的设计重点不再只是让分子更强，而是要让它在血液中停留得更久。
在多肽末端加上“循环时间设计”
研究团队选择在多肽的 C 端进行脂质化。此前的实验显示，C 端的正缬氨酸并非维持活性所必需，因此这个位置可以作为结构修饰的出口。研究人员引入赖氨酸作为连接点，再组合 C16 脂肪酸链、γ-谷氨酸连接基团和 PEG 间隔臂。脂肪酸链帮助分子与白蛋白结合，从而改善药代表现；PEG 间隔臂则用于减少白蛋白结合对靶点结合造成的空间干扰。
这类修饰需要在两种效果之间寻找平衡：增加白蛋白结合，有机会延长循环暴露；但如果脂质链或连接结构影响了多肽接近 C5 的能力，活性就可能下降。最终的 Compound 45 组合了 PEG24 间隔臂、γ-谷氨酸连接基团和 C16 脂肪酸链，同时保持了较强的 C5 抑制活性。论文报告其 IC₅₀ 为 2.9 nM，SPR 测得对全长人 C5 的结合亲和力 KD 为 0.43 nM。Compound 45 随后成为 zilucoplan 的药物活性成分。
图 1. 并列展示 Compound 38 和 Compound 45 的完整结构，突出 C 端赖氨酸连接点、γ-谷氨酸、PEG24 间隔臂和 C16 脂肪酸链；颜色只用于区分结构区域。结构依据 Ye 等人的论文及 Supporting Information 重绘；来源论文采用 CC BY 4.0 许可。
为什么选择抗 AChR 抗体阳性的重症肌无力？
C5 是补体级联反应的重要组成部分。在抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的全身型重症肌无力中，抗体相关的补体激活会损伤神经肌肉接头。抑制 C5，因此为这类患者提供了一个与疾病机制相联系的治疗方向。Zilucoplan 的临床开发聚焦于成人 AChR 抗体阳性患者，不能简单外推为适用于所有类型的重症肌无力。
关键的 III 期 RAISE 试验纳入 174 名患者，比较每日一次皮下注射 zilucoplan 与安慰剂，疗程为 12 周。主要终点是患者日常生活活动量表 MG-ADL 的变化：zilucoplan 组平均改善 4.39 分，安慰剂组改善 2.30 分，两组差异为 2.09 分，具有统计学意义。这个结果将药物的作用从实验室测量推进到患者日常功能的临床评价。
美国 FDA 于 2023 年 10 月 17 日批准 zilucoplan，用于成人 AChR 抗体阳性全身型重症肌无力。药品标签规定每日一次皮下注射，患者或照护者在接受培训后可以自行注射。与此同时，抑制补体也带来感染风险；FDA 标签对严重脑膜炎球菌感染作出警示，并要求按规定完成疫苗接种及风险管理。药物进入临床后，疗效、给药方式和安全性管理必须一起考虑。
从筛选命中到药物
Zilucoplan 的研发并不是一次筛选直接得到成品药。mRNA Display 提供了 C5 抑制剂的起点；之后，研究团队把两个命中分子的结构特点结合起来，逐步优化环化方式、代谢稳定性和药代表现；临床研究再验证这一设计是否能改善患者的疾病症状。Compound 45 成为 zilucoplan 的药物活性成分，标志着这条路线从筛选命中走到了获批药物。
科学来源
Ye P, Hammer RP, Wang Z, et al. Discovery of Zilucoplan: A Complement C5 Inhibitor for Treatment of Anti-Acetylcholine Receptor (AChR) Antibody-Positive Generalized Myasthenia Gravis (gMG). Journal of Medicinal Chemistry. 2025;68(24):25772–25782. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02537
Howard JF Jr, Bresch S, Genge A, et al. Safety and efficacy of zilucoplan in patients with generalised myasthenia gravis (RAISE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Neurology. 2023;22(5):395–406. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00080-7
U.S. FDA. Drug Trials Snapshot: ZILBRYSQ (zilucoplan). Original approval date: October 17, 2023. FDA Drug Trials Snapshot
U.S. FDA. ZILBRYSQ (zilucoplan) Prescribing Information. 实施时核对的 FDA 当前标签。2026 年标签，NDA 216834/S-013